东方网记者傅文婧9月26日报道：新征程离不开奋进者，新征程大展新作为。在国际著名结构药理学家、中国科学院上海药物研究所研究员徐华强眼里，科学研究只有第一，没有第二。近年来，他在基础研究和靶向新药研发领域取得了诸多突破性成果，为提升上海原创新药的研发能力做出巨大贡献。今天，让我们一起走进徐华强的奋斗故事。

徐华强在实验室

坚守初心，勇探科研路

1964年，徐华强出生于福建省德化县的一个归国华侨家庭。自幼聪明好学的他，16岁就考上了清华大学。原本想学习高能物理专业的徐华强，进入大学后才知道专业是由系里定的，于是阴差阳错进了核反应堆专业。因为知道自己更爱好科学研究而非工程技术，本科快毕业时，徐华强赶上了国际著名神经科学家蒲慕明先生与赵南明教授在清华建立生物系的时机，在1985年以第一名的成绩考上了清华大学生物系生物物理专业的研究生，成为该系恢复后的第一届研究生。

硕士毕业时，徐华强申请到去美国杜克大学植物遗传系攻读博士的机会，但他发现实验室主要研制基因枪，归根到底还是在做技术研究，与自己做科研的爱好相左，于是他又转到遗传方向，做酵母基因转录调节，用了五年半才拿到博士学位。

徐华强在实验室和学生讨论工作

1994年底，博士毕业的徐华强决定将自己喜爱的物理与遗传学结合起来，从事结构生物学的研究。当时，结构生物学正在兴起，徐华强选择去麻省理工学院，跟随卡尔·帕博教授做科研。1996年，徐华强的博士后研究工作顺利完成，当时他已有妻儿，综合考虑之下去了导师推荐的制药公司葛兰素·史克（GSK），成了结构生物学研究团队中的一员。短短六年，他发表了6篇顶级期刊论文，因此获得两次提拔，晋升到了高级资深研究员。

时间到了2002年，徐华强又做出一个重磅决定——离开GSK回到学术界，来到美国密歇根州的Van Andel研究所建立自己的实验室。在Van Andel研究所，徐华强主要从事核激素受体和受体药物的研发。在新世纪初，这是“大热”研究领域，出现了很多成功的靶标，徐华强的实验室也迅速发展，2006年他便晋升到了正教授并担任新药发现中心主任。

2008年，上海药物所副所长蒋华良找到了相识于2002年的徐华强，希望他能帮助药物所建立起靶标中心，提升研究所原创新药研发能力。于是，2009年上海药物所与Van Andel签订合作协议，共建联合实验室。2010年，徐华强创建了上海药物研究所药物靶结构与功能中心，该中心现已成为国内领先、国际前沿的药物靶标结构生物学技术平台。在此基础上，徐华强又于2013年开始筹建中国科学院受体结构与功能重点实验室，2015年实验室首次参加中科院生命科学领域重点实验室评估，即获评“优秀”。

徐华强（左）2016年荣获国际蛋白质学会Hans Neurath奖

2015年，徐华强领衔由中国、美国、德国、日本等国10多家研究机构28个实验室的60余名科学家组成的团队，利用世界上最强X射线激光（XFEL），首次解析了视紫红质与阻遏蛋白完整复合物的晶体结构，解决了GPCR转导阻遏蛋白信号通路机理的世界级科学难题，同时为开发选择性更高的药物奠定了坚实的理论基础。徐华强也因此项成果获得2016年“国际蛋白质学会Hans Neurath奖”和2016年“药明康德生命化学杰出成就奖”。

“一架飞机有2万多个零件，哪怕一个零件有一丁点的损耗，就会造成无法挽回的后果。但是我们坐飞机都感觉非常安全。同样，我们发射火箭、重卫星的成功率也是非常高的，不可能说10次发射9次失败。这是因为，工程学、物理学它的底层逻辑非常清楚。”徐华强认为，“所谓科学，就是可以预测它的结果。在有了清晰的底层逻辑后，我们从药物设计就要保证每个程序都是对的，一路走下去，就应该能够达到目标。

“我们对生命科学基础问题的探索还是非常薄弱的，很多疾病发生机制机理都不清楚，这就导致了做药的艰难。”徐华强的研究，就属于厘清生命科学底层逻辑的范畴。在深耕基础研究领域多年之后，徐华强的团队主导解析了30多种与神经、免疫和代谢性疾病密切相关的GPCR结构，为这些疾病的药物设计和开发提供了清晰的思路。

归国报效，拳拳赤子心

自从2010年回到中国工作后，徐华强切实感受到中国的科研水平正在突飞猛进。他意识到，美国的实验室经过17年的发展已趋于成熟，而中国的结构生物学研究正在攀登的阶段，中国的实验室正是发展的关键期。于是，2019年徐华强毅然决定全职回国工作。

徐华强在冷冻电镜前

中国科学院上海药物研究所、中科中山药物创新研究院药靶结构与功能中心课题组长尹万超研究员跟随徐华强学习了10年。在他眼里，徐华强充满激情同时又很有定力，“我特别敬佩徐华强老师作为科学大家的勇气和担当。”尹万超回忆，2020年新冠疫情爆发初期，“徐老师把我叫到办公室，非常坚定地和我说，可以把手头正在推进的所有课题先放放，疫情蔓延关系全国老百姓的生命安全，要发挥我们的专长，抢时间为更好地推进抗新冠特效药研发贡献力量。”为此，徐华强吃住办公室一个半月，带领团队通力合作仅用46天就解析了新冠病毒基因复制酶RDRP结合RNA和瑞德西韦的复合物结构，并第一时间向全世界分享了新冠靶点的精细坐标信息(Science，2020)，以辅助全球科研人员更快更准的进行抗新冠药物的开发。

2021年9月22日，徐华强团队合作在Nature杂志上发表了最新研究成果

2021年底，新冠病毒奥密克戎变异株在全球肆意传播，徐华强带领团队日以继夜开展研究，在不到一个月的时间里就迅速解析奥密克戎 BA.1变异株刺突蛋白以及结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构，揭示奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并攻克了BA.1变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构，阐述了抗体JMB2002具有广谱抗新冠病毒的分子机制（Science，2022)。同年，他领衔研究团队首次解析了新冠病毒基因复制酶结合老药苏拉明复合物的2.6Å分辨率的冷冻电镜结构，这是国际上第一个解析的非核苷类抑制剂结合新冠病毒RNA复制酶的三维结构，拓展了对非核苷类抑制剂作用机制的认识，推进靶向RdRp的非核苷类抑制剂的药物研发(NSMB, 2021)。此外，他还带领团队首次解析了缓激肽受体B1R和B2R分别与选择性多肽复合物的冷冻电镜结构，为开发靶向缓激肽受体的调节剂用于新冠肺炎的治疗提供了重要的理论依据（NSMB, 2021）。

2022年3月中旬，上海新冠疫情形势严峻，徐华强和团队一起主动要求封控在园区继续工作。针对感染上海的新冠病毒变异株奥密克戎BA.2变异株，徐华强领衔团队在疫情防控的严峻形势下，解析BA.2变异株刺突蛋白结合人源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构，结合功能实验从原子水平解释了BA.2比BA.1变异株传染性增强以及BA.2变异株免疫逃逸的分子机制，从结构上解释了初代疫苗引起的抗Omicron变异株的免疫保护机制，为提倡尽快尽早进行第三针新冠疫苗全员接种提供了理论依据；同时解析了BA.2变异株刺突蛋白与特异性治疗抗体JMB2002的结构，阐述了抗体JMB2002抑制BA.2变异株病毒传播的分子机制；并攻克了BA.1和BA.2两种变异株刺突蛋白分别结合鼠源受体ACE2的高分辨率冷冻电镜结构，进一步探讨了奥密克戎潜在的鼠源进化路径（Cell Research, 2022）。研究成果第一时间公布以便全世界共享结构，为人类抗击疫情的药物研发提供重要基石。

徐华强在办公室

除了为抗击新冠疫情贡献力量，2021年徐华强还领衔团队在神经精神领域重要受体结构解析取得重大突破。基于抗帕金森氏症、抑郁症、精神分裂症、偏头痛等多种神经系统疾病药物的两大类靶标——多巴胺受体和五羟色胺受体，研究团队利用冷冻电镜的手段，通过解析多巴胺受体D1R、D2R和D3R三个亚型共8个近原子分辨率结构，五羟色胺受体1A、1D、1E和1F四个亚型共6个结构，解决了该两类受体与配体结合选择性，以及五羟色胺受体脂质调节机制、本底激活机制等重大科学问题，为设计潜在的更有效、副作用更低的抗神经精神类疾病药物奠定了结构基础。这一系列研究成果发表于Nature、Cell（封面文章）、Molecular Cell和Cell Research（2篇）。

为人师表，甘做引路人

在徐华强心里，促使他全职回国的还有一个非常重要理由——他放不下上海药物所的这群年轻学生。徐华强觉得药物所的学生非常努力，而这些努力源自内心热情的驱动，“他们非常渴望做出成果来。”他常常对学生们说：“科学研究只有第一，没有第二。”在这种良好的科研氛围中，这些年轻人奋发图强、攻坚克难，都取得了可圈可点的成绩。

徐华强在冷冻电镜操作间和学生讨论工作

在博士生王悦心中，徐华强不仅是她的老师，更是她的偶像。曾经有段时间，王悦的课题卡在了模型搭建这一关，而这对来她说是空白的领域，当时实验室掌握这项技能的人并不多。“于是我开始进度极为缓慢的自学，说实话，我不是一个很自信的人，同时也是一个很别扭的人，我怕在别人面前暴露自己的无知，因此总是想通过自学，等自己准备的好一点，再好一点之后再去找老师，但我总是准备不好。”就在这艰难的瓶颈期，徐华强主动找王悦沟通。“我一直很感激徐老师主动向我踏出的这一步。”王悦说，“他说有问题随时来找我，我办公室的门一直向你们敞开，如果你‘纠结’的事情需要钻研十天半个月，那你就该来找我了，即使我不能帮到你，我也可以找其他人帮你，或许在我们的帮助下，这事几个小时就能解决。”

一番话让王悦醍醐灌顶，课题也随之“像一个圆球被脱去了外包装”般开始迅速向前推动。“从那之后，我也慢慢地脱去了身上的包袱。”王悦感慨道，“无知并不可怕，面对浩瀚的宇宙和神秘的生命，我们永远因为无知而去探索。”

如今，在徐华强培养的学生中，蒋轶、尹万超已成长为课题组长，一批90后学生以第一作者在CNS上发文，29岁的庄友文在今年入选了“上海科技青年35人引领计划”，是年龄最小的当选者；26岁的段佳获被誉为华人生命科学领域在读博士最高奖项“吴瑞奖”。

徐华强（左二）2021年荣获“谈家桢生命科学成就奖”

谈起对新一代年轻人的建议，徐华强说，人的一生，总会面临很多选择。一个人的价值取向会决定他做出怎样的决定，而每一个选择的累积，最终会形成不同的人生轨迹。趋易避难的惰性是人的天性，人生的目标也并非天然形成。“抗击风浪、克服困难必定需要消耗能量与精神力，因此坚持走自己所选定道路的定力、克服困难的勇气和毅力，对于未来人生的意义之重大，远胜于具体知识的学习。”

2021年，徐华强荣获了“谈家桢生命科学成就奖”。2022年，他又荣获“吴阶平-保罗·杨森医学药学奖（吴杨奖）”。目前，他参与和主导的3个新药进入了临床试验阶段，药物研发进展顺利。其中，治疗脂肪性肝炎候选新药CS0159分别在美国（2021年）和中国（2022年）获批临床，该项目的创新点在于充分利用蛋白结构辅助设计，发现可增强药物活性及降低药物副作用的作用位点，并应用到新药分子设计中。从靶点研究到药物设计，皆由徐华强团队及其合作团队完成，是一个颇具发展潜力的原创新药。徐华强相信，在生命科学蓬勃发展的新世纪，未来将充满着新的希望、孕育着无限机会，人类社会终将变得越来越好。