一、急性冠脉综合征篇

肌钙蛋白(troponin，Tn)是横纹肌上的一种结构蛋白，在骨骼肌和心肌中广泛存在，起到调节肌肉收缩的作用。在心肌中，其纤维结构是由TnI、TnT和TnC三个亚基的复合体组成的，与原肌球蛋白一起和肌动蛋白结合。由于肌钙蛋白T和I的亚型具有独特的抗原表位，故其心肌特异性较高，而肌钙蛋白C在骨骼肌和心肌中均有表达，特异性较低。所以，当富含肌钙蛋白的心肌组织缺血损伤时，其中的心肌肌钙蛋白 (cardiac troponin，cTn)就会进入血液循环而可被检测。作为心肌细胞损伤的标志物，与其他生物标志物相比，cTn在诊断急性心肌梗死（AMI）或急性冠脉综合征（ACS）方面具有更高的敏感性。

但在真实世界的临床实践中，其实有很多cTnI或cTnT 明显升高的情况，并不意味着患者发生了急性心肌梗死，需要临床医生进行仔细的鉴别诊断。很多欧美的临床指南也指出，有一系列可能引起肌钙蛋白升高的非急性心肌梗死疾病，包括：急慢性肾功能不全、严重感染、心力衰竭、肺栓塞、化疗相关的心脏毒性、高血压性心脏病、休克、应激性心肌病、快速性心律失常、心脏瓣膜病、主动脉夹层、中风、蛛网膜下腔出血、横纹肌溶解等。

目前临床中已逐步开始采用高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测，需要注意的是，在高敏检测时代，肌钙蛋白已经不仅仅是急性心梗的标志物，更是心肌损伤的标志物。上述指南中的所提及的疾病，均可导致心肌损伤，所以并非是假阳性的概念。可以这样理解，hs-cTn并非增加了假阳性率，而是发现了更多微小的心肌损伤。此外，健康人群有时也会出现肌钙蛋白阳性的结果，因此，临床医生需要明确如何鉴别心肌损伤及其原因。

凡是会造成心肌细胞损伤的临床情况，均可使血清肌钙蛋白的检测值呈阳性或升高。但由于各种疾病的自身病理生理学特点，使肌钙蛋白升高的时相和绝对值各不相同，各有特点。接下来本文将从临床医生的角度，结合一些实际案例来梳理分析一下临床检测中肌钙蛋白升高的几种常见原因，并说明其肌钙蛋白升高的特点。

1. 急性冠脉综合征（ACS）

急性冠脉综合征可分为急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI），急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）以及不稳定性心绞痛（UA），临床中他们的肌钙蛋白表现并不相同，需要加以鉴别。

a. 急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）

对于STEMI，在极早期时肌钙蛋白可以是正常的，随后约在症状发生2小时后开始显著升高，而且升高迅速，呈指数级别增加，1-4小时后就会升高3-4（或更高）个数量级以上，24小时到48小时达到高峰，晚期逐步回落，下降曲线较为平缓。结合患者症状，心电图动态演变，往往能早期比较准确地做出STEMI诊断，从而启动快速处置。目前临床中已逐步开始采用高敏肌钙蛋白（hs-cTn）检测，通常在症状出现后1小时内就会增高，并在一段时间内（通常为数天）保持升高状态，增加了STEMI诊断的敏感性（但降低了特异性）。

发生这种变化的主要病理学改变是，由于冠状动脉内板块破裂或血栓形成，造成冠脉完全闭塞，血流被阻断，不能供应远端血管分布的心肌组织，约几分钟到几小时后迅速出现心肌细胞的坏死，随时间推移从点状到成片梗死，面积越来越大，从坏死细胞中释放大量肌钙蛋白入血，从而造成血清中肌钙蛋白的迅速地升高至极高浓度。当心肌血供和心肌坏死达到平衡后，心肌细胞不在继续坏死，故血清肌钙蛋白到达峰值后逐渐缓慢下降至正常水平。

STEMI的病例在临床上屡见不鲜，图1非常简单地用折线图描述了两例STEMI病例，从其发病就诊（Baseline），到急诊介入手术后即刻（0h），6小时后（6h），直至术后72小时后（72h）这段时间内cTnI的动态变化过程，可以分辨出明显的波峰和波谷曲线趋势。

图1

b. 急性非ST段抬高性心肌梗死/不稳定性心绞痛（NSTEMI-ACS）

由于NSTEMI-ACS的病理生理学基础并不是冠脉血管的完全闭塞，而是冠脉内斑块表面血栓不断脱落导致远端微循环栓塞，或者是一些冠脉边支、分支存在明显狭窄病变，导致心肌缺血损伤，所以临床上诊断NSTEMI-ACS通常在发病初始阶段并不十分明确，病情容易变化发展，临床医生往往会重复监测心肌蛋白，结合心电图变化，才能做出诊断。

2020年欧洲心血管协会非ST段抬高型ACS指南建议，对NSTEMI-ACS的诊断是基于肌钙蛋白T或I中至少有一个值高于参考值99%区间上限，合并至少有下列一项：①患者主诉的心肌缺血症状；②缺血性心电图特征性动态变化；③心电图病理性Q波进展；④影像学证据显示存活心肌丧失或新的局部室壁运动异常，并与缺血性区域一致；⑤血管造影或尸检发现冠状动脉内血栓。

也就是说，NSTEMI-ACS发生后，由于心肌细胞的损伤程度可能并没有像STEMI那样严重，所以NSTEMI-ACS的肌钙蛋白变化，在时间上并不像STEMI那样迅速剧烈，在浓度上也不像STEMI那样高得明显。图2列举了三例临床上真实NSTEMI-ACS病例的肌钙蛋白变化趋势，可以看出虽然其也有动态演变，但并没有像STEMI那样强烈的波峰波谷差异。

图2

接下去，我们将分两期，分别介绍非ACS的心源性肌钙蛋白升高，以及非心源性的肌钙蛋白升高的几种疾病类型和特点，敬请期待。

二、非ACS的心源性肌钙蛋白升高

1. 急性心包炎

心包是一个近似锥形的纤维浆膜囊，分为脏层和壁层两层心包膜，包裹心脏以及出入心脏大血管的根部。虽然在心包中并无心肌组织，所以理论上如果心包膜出现炎症，并不会引起肌钙蛋白升高。但由于脏层心包膜即心外膜可能参与炎症过程，累及所贴合的壁层表面心肌至损伤，也可导致肌钙蛋白轻度升高。

心包炎的病因多种多样，包括急性或慢性的细菌、病毒、自身免疫、理化因素等，具有不同的临床表现。而急性心包炎患者往往可出现胸闷、呼吸困难，cTn表现为缓慢升高，最高值不像ACS那么高，预后也较好，结合心电图以及临床表现可以和ACS鉴别。

还有一种临床情况，急性心包炎与 ACS 可能同时存在（急性心肌梗死心包炎或Dressler综合征），此时肌钙蛋白释放模式与 ACS 相似，ACS是cTn升高的主力军，因此肌钙蛋白升高并不能用于两者的鉴别诊断，还是需要动态监测观察。

2. 心肌炎

心肌炎是一种心肌细胞自身的炎症过程，常见病因是病毒感染，及其后发生的自身免疫反应，其他感染因素也包括细菌、真菌、病原虫等。非感染性因素包括免疫介导性疾病，重金属或生物毒性物质接触，以及放化疗因素等。

依据组织学改变，目前将心肌炎分为暴发性、急性、慢性活动性和慢性迁延性心肌炎。这种分类也意味着心肌炎的临床表现多样，可从无任何症状至出现严重心律失常、急性心功能不全、心源性休克甚至死亡。造成这种临床表现差异明显的原因是心肌细胞炎症浸润，变性坏死的部位和范围不同，故而肌钙蛋白升高的特点也不尽相同。

肌钙蛋白持续升高的时间与炎症的严重程度相关。急性或暴发性心肌炎细胞损伤严重，范围广，所以肌钙蛋白升高的绝对值高，高峰持续时间也较ACS长，上升下降曲线较缓（图3），伴有其他心肌标志物如肌酸激酶同工酶（CK-MB）或肌红蛋白（MYO）的升高；而慢性活动或迁延性心肌炎，由于病变程度轻，病灶局限，往往肌钙蛋白一过性轻度升高后就能恢复正常，或长期慢性cTn轻度升高，并不伴有CK-MB和MYO的升高。

图3

3. 心肌病

心肌病是各种不同病因导致的心脏机械和电活动异常，表现为心室不适当地变形扩张，严重心肌病会逐渐进展为心力衰竭。常见分类包括扩张型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右室心肌病等等，通常是一种慢行过程，肌钙蛋白并不会出现阳性或升高。但有一种特殊类型的心肌病例外——Takosubo心肌病。

Takosubo来源于日语单词“章鱼篓”，基于发病时左室收缩末期的形状，既往文献中也称之为心碎综合征，应激性心肌病、心尖球样综合征等等。Takosubo心肌病以潜在情绪或生理应激障碍的中老年女性居多，可能与儿茶酚胺诱导的心肌损伤、冠脉痉挛，以及局灶性心肌炎症同时发生有关，症状通常表现为情绪剧烈变化后胸痛和/或呼吸困难，类似ACS，之后左室收缩功能障碍可迅速恢复，通常没有明显的器质性冠状动脉疾病。

从肌钙蛋白角度，虽然Takosubo心肌病没有特异性的生物标志物，但大多数Takosubo心肌病患者的肌钙蛋白浓度都略有升高，幅度与NSTEMI-ACS相似或较低，通常在前 24 h 内达到峰值，恢复也较ACS患者更快。

4. 心动过速

任何心动过速，包括室上性或室性心动过速、房颤等，均可通过心肌需氧量增加，造成耗氧与血供不匹配，导致暂时性心肌细胞损伤，引起轻度肌钙蛋白升高，并不是冠状动脉狭窄造成的。表现特点为cTn轻微升高，不伴有CK-MB和MYO的上升，可以与ACS的动态演变鉴别。

在临床实践中观察到，很多房颤患者，尤其是快速性房颤患者，肌钙蛋白浓度轻度升高很常见。其他无器质性心脏病患者中，继发于其他疾病（如甲状腺功能亢进）的单纯窦性心动过速，或阵发性室上速，如发作持续时间较长，也可引起血清肌钙蛋白水平升高。

5. 心力衰竭

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，也就是说各类心脏疾病，或其他疾病造成心脏负担增加，都不断使心脏这个人体发动机饱受摧残，过程中往往都会伴随着持续心肌细胞破坏，导致心肌蛋白升高。可能机制包括：冠状动脉血流变化及心室重构导致氧供减少，细胞凋亡；心脏超负荷工作增加了心脏运动剪切力；血液中儿茶酚胺水平升高直接损害心肌等等。当心肌受损达不可恢复的程度时，将导致心肌细胞死亡，直到终末状态心脏收缩力不能满足全身脏器需要，产生心力衰竭的临床症状。

临床上，心衰急性发作时，患者往往会出现胸闷，胸痛，气促等表现，cTn常常会轻度升高，一般表现为持续较低水平升高或缓慢下降趋势，伴有心房利钠肽（BNP）及相关衍生物的明显升高。有研究表明，肌钙蛋白，尤其高敏肌钙蛋白升高，与心衰严重程度有很强的关联性，也可能对心衰的预后有预测作用。

此外，各种外伤导致的心肌挫伤，由于心肌细胞的完整性受损，直接造成心脏细胞创伤，均可引起血清肌钙蛋白升高。之后的一期，我们将介绍临床中各种非心源性因素造成的肌钙蛋白升高的特点，敬请期待。

三、非心源性因素造成的肌钙蛋白升高

1. 主动脉夹层

主动脉夹层是指主动脉的内膜和中层发生撕裂，局部血肿和假腔形成的急性病症，往往表现为剧烈的急性胸背部疼痛。由于其与急性冠脉综合征的症状十分相似，如胸痛、大汗淋漓等，而且都可出现心电图ST段抬高合并心肌肌钙蛋白升高的表现，所以两者经常发生混淆，导致诊断和治疗延迟，甚至产生治疗的方向性错误，需高度警惕。多个注册研究显示，有18%-54%的主动脉夹层患者cTn呈阳性，单因素相关分析显示cTn 升高导致夹层诊断延误风险增加3.63倍，cTn阳性的主动脉夹层患者死亡率也明显升高，是预后不良的表现。

主动脉夹层导致肌钙蛋白增高可能存在多种机制。首先，主动脉夹层累计主动脉窦及冠脉开口时，血肿会压迫冠状动脉造成狭窄，影响心肌供血供氧，进而产生心肌细胞损导致cTn升高；其次，主动脉夹层发生时大动脉内膜和中层发生撕裂，有小部分存于动脉壁肌层的肌钙蛋白释放入血；再次，主动脉夹层时由于剧烈疼痛，患者处于应激状态，也会对心肌造成损伤。

如前两期所述，由不同原因所造成的肌钙蛋白升高的表现形式也会不尽相同，如果是冠脉受压迫狭窄造成，cTn变化会比较剧烈；而由其他原因造成的，cTn的变化就会相对平缓。所以还是要根据当时具体的临床情况来做判断，心电图，D-D二聚体，两侧上下肢动脉血压差异，影像学检查等都会对诊断有帮助，动态监测肌钙蛋白变化也非常重要。

2. 急性肺栓塞与慢性阻塞性肺病（COPD）

急性大面积或次大面积的肺栓塞可能会造成血清cTn 水平升高，其临床症状也与ACS相似，需要注意鉴别。从症状看，肺栓塞的胸痛多随呼吸而加重，而ACS的胸痛多呈剧烈持久，但与呼吸无关。从心电图角度看，心梗的心电图表现为规律动态的演变过程，而肺栓塞在心电图方面只是心肌缺血或非特异性的心电图异常。冠状动脉造影、肺动脉CTA等影像学检查是鉴别急性心梗与急性肺栓塞的金标准。

研究发现，肺栓塞的肌钙蛋白升高与右心室压力增大有关。一般认为，大面积肺栓塞可引起心源性休克和急性右心室扩张。由于右心室需氧量突然增加、右心室壁张力增高、心输出量减少，以及内皮介质如血栓素、5-羟色胺和内皮素的释放，均可导致右心室缺血损伤，以及冠状动脉低灌注、氧供减少，最终导致局部心肌缺血。此时缺血的右室心肌，是释放cTn的来源。

所以，急性肺栓塞的肌钙蛋白水平也呈动态变化，但与急性心梗患者相比，其肌钙蛋白峰值较低，持续时间较短，约在症状发生10h内达峰值，72h基本恢复正常；而ACS时 cTn在症状发生4h开始升高，24h达峰，持续7天以上。而且还有研究表明，肌钙蛋白升高可能是有助于决定是否进行急性肺栓塞溶栓或栓子切除术的风险因素。

COPD是另一项常见肺部疾病，心血管危险因素和心脏合并症在COPD患者中十分常见。研究发现肌钙蛋白升高是 COPD 急性加重期入院患者需要无创机械通气和死亡率的独立预测因素，此时说明肺组织的损伤已经累及心肌组织，影响其功能。

理论上，随着COPD进展，外周气道阻塞、肺实质破坏及肺血管异常等，肺组织气体交换能力逐渐降低，出现肺动脉高压，低氧血症和高碳酸血症，细胞膜通透性增加或受破坏，胞浆中呈游离形式的cTn缓慢释放入血，浓度升高。另外，COPD急性加重期呼吸做功和耗氧量增加，胸内负压增加使左心室后负荷增加，也可引起心肌损伤，临床表现为持续轻度的cTn升高。

3. 慢性肾脏疾病与终末期肾脏疾病（ESRD）

很多慢性肾病患者的冠脉血管和微循环系统都很糟糕，其检测血清肌钙蛋白也会升高，机制包括心室内压力增高、冠脉微循环阻塞、贫血或低血压至心肌灌注供氧不足导致心肌收缩蛋白损伤，促炎细胞因子慢性升高，以及与尿毒症相关的对心肌可能的直接毒性作用等等。所以，慢性肾病造成的心脏结局，包括慢性心肌缺血，ACS以及心力衰竭等，均可造成cTn水平升高，而其升高的样式就提示为哪一种关联的心脏疾病状态。

另一方面，虽然目前还没有证据显示cTn是由肾脏清除的，但大量临床观察发现，ESRD患者的cTn会持续单纯性升高（并不像ACS那样同时伴有MYO和CK-MB升高），而且随着透析时间的延长，cTn会进一步长时间缓慢升高，与较差的临床预后相关，这可能与ESRD患者透析治疗中某些相关替代蛋白的降解有关。这一现象也可解释为什么在肾衰患者中，cTnT升高比cTnI更常见，升高的程度也是cTnT大于cTnI。这是因为cTnI在血液中不太稳定，在透析过程中也有较高的清除率，更容易发生化学变化。因此在慢性肾病患者中，对于诊断心肌损伤来说，cTnI的特异性价值可能更优于cTnT。

4. 卒中

包括急性缺血性、出血性卒中，以及蛛网膜下腔出血（SAH），均常伴随血清肌钙蛋白升高，发生率约为20%-60%。发生机制可能与多种因素有关，包括交感神经张力增高、儿茶酚胺过度释放到心肌间质，导致心肌细胞钙离子转运异常，由此引发微循环障碍，肌细胞坏死和收缩功能障碍。当然，部分急性卒中患者可能发病时已经合并了心功能不全或肾功能不全。

有文献指出，cTnI可能由于急性缺血性脑卒中（AIS）而升高，但很少会超过 2ng/mL，提示AIS患者cTnI水平可有轻度升高，但当其大于2ng/mL时并呈明显动态变化时，常提示可能合并存在冠脉或心脏病变，应进一步行相关心脏检查排除。还在文献提到在动脉瘤性 SAH患者中，cTn与出血严重程度成正比，在预测SAH的预后中也起一定作用。

还有学者近期提出了一个新概念：卒中-心脏综合征。定义为缺血性卒中后并发的心脏损伤，统称为卒中-心脏综合征，包括心肌损伤、心脏功能障碍和心律失常。此三种并发症可单独或合并出现。肌钙蛋白升高的卒中-心脏综合征患者，住院死亡风险将增加3倍以上。

5. 严重的脓毒血症和感染性休克

大量临床实践和文献均提示 有超过六成以上的脓毒血症和重症感染者，虽然无ACS，但也有cTn升高，且升高与既往是否有缺血性心脏病史无关。

脓毒血症患者cTn升高的机制，可能包括感染炎症过程中，炎性细胞激活产生的内毒素、细胞因子，超氧离子和氧自由基的直接损伤；也继发于呼吸衰竭时的低氧血症、微循环障碍、贫血等，导致心肌供血供氧减少，氧供失衡引起广泛心肌缺血和心功能不全；还存在血管活性药物的副作用、左心室壁张力增加和微血管的凝血异常等等。

脓毒血症致感染性休克时，炎症反应除可直接引起心脏损伤外，内源性和外源性儿茶酚胺水平升高也会损伤心肌细胞，低血压也进一步导致冠脉灌注不足，引起心力衰竭，加重心源性休克，产生恶性循环。可以说cTn升高是提示严重脓毒血症和休克患者不良预后的独立标志。

6. 其他

其他一些病理情况，比如化疗相关心脏毒性、高血压急症、糖尿病酮症酸中毒，急性重症胰腺炎、过敏性紫癜，系统性红斑狼疮等，均会出现心肌肌钙蛋白升高，提示这些病理过程中存在心肌损伤。肌钙蛋白的升高程度和时间，体现了心肌损伤的严重程度。

根据笔者经验，还有一些非病理性情况，比如平时锻炼较少者，在高强度耐力运动后可见心肌肌钙蛋白一过性升高；还有一些长期熬夜，作息不规律者，也会出现单纯肌钙蛋白升高，休息后即会恢复正常，机制暂不明确。

总之，肌钙蛋白是反映心肌细胞坏死的特异、敏感的生物标志物。除ACS外，感染、炎症等多种临床情况，如果造成了心肌细胞坏死，均可使肌钙蛋白升高。依据上述各种临床情况的不同特点，在肌钙蛋白种类，浓度绝对值，时间维度等方面，均可呈现出不同的特点，绝不是特指ACS的发生。我们可以运用肌钙蛋白的这些特点，结合临床病史和其他检查进行鉴别诊断，以正确解释肌钙蛋白升高的原因，帮助临床进行医疗决策和预后判断。

作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 朱天奇